06 marzo, 2014

Editar genes para hacer frente al VIH

Incontables veces hemos visto en los medios anunciar la cura o la vacuna para el VIH. Creo que en promedio son unas tres o cuatro veces por año. Lo cierto es que cada año se dan pequeños avances para lograr este objetivo. Esta semana se publica en The New England Journal of Medicine los resultados de un ensayo clínico realizado en un grupo de 12 pacientes infectados con el VIH que parece tener resultados muy promisiorios. La estrategia empleada es la terapia génica a través del uso de unas enzimas capaces de editar genes llamadas "nucleasas dedos de zinc".

Fuente | John Wildgoose, Wellcome Images

Para empezar la historia debemos remontarnos hasta el año 1996. En ese año, los investigadores descubrieron que algunos hombres homosexuales, extrañamente, no se infectaban con el VIH a pesar de tener relaciones sexuales con cientos de parejas diferentes. Estas personas habían heredado una mutación de ambos padres que les hizo virtualmente inmunes al VIH. Esta mutación, que está presente sólo en el 1% de la población europea, impedía la expresión de una proteína de membrana llamada CCR5, la cual era utilizada por la mayoría de cepas VIH como puerta de entrada a la célula para poder infectarla.

Tal fue el revuelo de este descubrimiento que la compañía farmacéutica Pfizer desarrolló un inhibidor de esta proteína llamada Selzentry® (Maraviroc). Lamentablemente, este medicamento, por sí solo, no podía impedir la infección del VIH.

Una década después, el Dr. Gero Hüttler, un hematólogo del Charité - Universitätsmedizin Berlin que no era especialista en VIH, trataba a un paciente de leucemia, que además estaba infectado con el VIH, llamado Timothy Brown. El Sr. Brown había fallado al tratamiento de primera linea, la quimioterapia, por lo que el Dr. Hütter le recomendó iniciar con el tratamiento de segunda línea que consistía en un trasplante de médula ósea. El Dr. Hütter, quien había leído sobre la mutación del gen ccr5, decidió aprovechar de esta cirugía para que el paciente también pudiera curarse del VIH, ya que, en teoría, la médula osea que le sería trasplantada produciría nuevas células sanguíneas que serían inmunes a este virus y reemplazarían a las infectadas.

De los 80 donantes compatibles, uno de ellos —el número 61— presentaba dicha mutación de manera homocigota (heredó la mutación tanto del padre como de la madre). El procedimiento se inició destruyendo el sistema inmune del paciente mediante radiación y se le quitó los fármacos que consumía, entre ellos, los antiretrovirales, para que el tejido trasplantado no sea rechazado. La operación fue un éxito. Los médicos sólo esperaban que su carga viral de VIH aumentara en la sangre para reanudar con el tratamiento antiretroviral, pero esto nunca ocurrió. El paciente parecía haberse curado del VIH. La historia más detallada pueden leerla en este artículo periodístico de The Wall Street Journal.



Ahora, un grupo de investigadores estadounidenses, liderados por el Dr. Pablo Tebas, han optado por una nueva estrategia: utilizar una infusión intravenosa de células T-CD4+ que tienen el gen ccr5 escindido (cortado) gracias al uso de una enzima capaz de reconocer y cortar secuencias específicas de ADN, en este caso, diseñada específicamente para reconocer y quitar una porción del gen ccr5 para inactivarlo. La enzima se llama nucleasa dedos de zinc (ZFN) y estudios previos realizados en ratones con células T-CD4+ sin la proteína CCR5 han mostrado buenos resultados.

Para la realización del estudio, Tebas y su equipo reclutaron a 12 pacientes con VIH con niveles no detectables del virus en sangre (pacientes avirémicos) gracias al tratamiento antiretroviral. Con el fin de determinar la seguridad y eficacia del tratamiento, los pacientes fueron divididos en dos grupos de seis personas, y cada uno recibió una infusión intravenosa de 10 mil millones de células T-CD4+, de las cuales entre el 11% y 28% no expresaban la proteína receptora CCR5. Luego, a uno de los grupos se les dejó de administrar los antiretrovirales por tres meses para comparar la utilidad de esta novedosa técnica en comparación con el grupo que seguía recibiendo el tratamiento antiretroviral. Cabe indicar que las células de este estudio fueron proporcionadas por la empresa Sangamo BioSciences

Los resultados fueron muy alentadores a pesar del poco número de participantes. Sólo se reportó un evento adverso de consideración en uno de los 12 pacientes cuyos síntomas (fiebres, escalofríos, dolores de articulaciones y espaldas) fueron atribuidos a una reacción a la transfusión de las células en estudio. Por otro lado, el promedio del recuento total de linfocitos aumentaron significativamente en los 12 pacientes, de 1270 (al inicio del tratamiento) a 2330 células T-CD4+ por microlitro de sangre, después de una semana. Luego, el recuento de células T-CD4+ fue disminuyendo hasta estabilizarse en 1700 por cada microlitro a las 36 semanas, de las cuales una de cada siete células T-CD4+ eran las que no expresaban el receptor CCR5. Además, su tiempo de vida media se estimó en 48 semanas, mayor que de las células no modificadas.

Si bien la viremia apareció en el grupo de pacientes que dejaron de recibir el tratamiento antiretroviral, todos redujeron sus niveles de ADN viral en sangre. Además, uno de los cuatro pacientes que pudieron ser evaluados no tenía niveles detectables de VIH al momento de reiniciar su tratamiento con los antiretrovirales.

La conclusión definitiva de este estudio es que la edición del genoma de las células T-CD4+ es segura para los pacientes porque los efectos adversos que se presentaron fueron aceptables, dentro de los límites del estudio. Por otro lado, se demostró que las células genéticamente modificadas persistieron en la sangre por un tiempo mayor a las células que no fueron modificadas.

Sin embargo, aún existe preocupación por la eficacia de la técnica para editar los genomas de las células T-CD4+ mediante el uso de las nucleasas dedos de zinc, las cuales podrían fallar y editar regiones no específicas, provocando efectos no esperados. Actualmente se vienen desarrollando novedosas herramientas de ingeniería genética como son TALEN o basadas en el mecanismo CRISPR-Cas, por lo que el futuro que depara a este tipo de terapia génica es muy prometedor.



ResearchBlogging.orgTebas, P., Stein, D., Tang, W., Frank, I., Wang, S., Lee, G., Spratt, S., Surosky, R., Giedlin, M., Nichol, G., Holmes, M., Gregory, P., Ando, D., Kalos, M., Collman, R., Binder-Scholl, G., Plesa, G., Hwang, W., Levine, B., & June, C. (2014). Gene Editing of in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV New England Journal of Medicine, 370 (10), 901-910 DOI: 10.1056/NEJMoa1300662

Kay, M., & Walker, B. (2014). Engineering Cellular Resistance to HIV New England Journal of Medicine, 370 (10), 968-969 DOI: 10.1056/NEJMe1400593

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